Übersicht

Der Einsatz von Remimazolam in den Indikationen Kurzsedierung, Allgemeinanästhesie und Sedierung auf der Intensivstation wurde in verschiedenen Studien untersucht.

 

Weiterführende Informationen zu Studien mit Remimazolam sind auf den Internetplattformen der National Institutes of Health unter www.clinicaltrials.gov und anderen Plattformen wie dem europäischen Studienregister https://www.clinicaltrialsregister.eu oder dem japanischen Studienregister unter www.clinicaltrials.jp verfügbar.

 

Dosisfindung

 

Die Dosisfindung folgte einem Entwicklungsplan, der berücksichtigt, dass alle Säugetiere Gewebe-Esterasen verwenden, um Remimazolam zu metabolisieren. So konnten die an Tieren gewonnenen Daten auch auf die Dosierung am Menschen übertragen werden. Der Abbauweg von Remimazolam war geeignet, um die im Tiermodell gewonnenen Daten für die notwendige Human-Dosierung zum Erreichen einer effektiven Sedierung vorhersagen zu können.

Kurzsedierung

Die erste Phase-III-Studie in der Kurzsedierung in den USA wurde 2016 erfolgreich abgeschlossen; der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit wurde erreicht. Die Phase-III-Studie wurde mit insgesamt 461 Patienten in 13 US-Studienzentren durchgeführt und diente dazu, die Wirksamkeit und Sicherheit von Remimazolam im Vergleich zu Placebo (und mit Midazolam als Ergänzungsmedikation) bei Koloskopiepatienten zu untersuchen. Zusätzlich enthielt die Studie einen Open-Label-Midazolam-Arm.

Das US-Phase-III-Programm beinhaltete darüber hinaus eine zweite konfirmatorische, prospektive, doppelblinde, randomisierte Placebo-kontrollierte, multizentrische Studie mit einem Open-Label-Midazolam-Arm mit 446 Bronchoskopiepatienten. Die Studie wurde 2017 erfolgreich abgeschlossen; der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit wurde erreicht. Die Phase-III-Studie wurde in 15 US-Studienzentren durchgeführt und diente dazu, die Wirksamkeit und Sicherheit von Remimazolam im Vergleich zu Placebo (und mit Midazolam als Ergänzungs­medikation) bei Bronchoskopiepatienten zu untersuchen.

Im Rahmen des US-Phase-III-Entwicklungsprogramms wurde auch eine Sicherheitsstudie mit Remimazolam in ASA-III/IV-Koloskopiepatienten (American Society of Anesthesiologists-Klassifizierung III–IV) durchgeführt, die 2017 erfolgreich abgeschlossen wurde. Die Studie wurde mit insgesamt 79 Hochrisikopatienten durchgeführt und diente dazu, die Sicherheit und Wirksamkeit von Remimazolam im Vergleich zu Placebo (und mit Midazolam als Ergänzungsmedikation) bei Koloskopiepatienten zu untersuchen. 

Zusammenfassung wesentlicher Ergebnisse der drei Phase-III-Studien:

 

Remimazolam

Placebo

Midazolam
(Open Label)*

Primärer Endpunkt erreicht (ITT)

80,6–91,3 %

0,0–4,8 %

12,9–32,9 %

Zeit von der Verabreichung bis zum Beginn des Eingriffs

4,0–5,0 Min

17–19,5 Min

15,5–19,0 Min

Zeit vom Ende des Eingriffs bis zum vollen Bewusstsein

3,0–6,0 Min

5,3–15,0 Min

7,0–13,0 Min

Zeit bis zum Erreichen des Normalzustands

192–402 Min

348–936 Min

366–444 Min

        *   Nicht relevant für Produktlabel


Allgemeinanästhesie

Ein besonderes Augenmerk lag in den klinischen Programmen auf hämodynamischer Stabilität, die einen wichtigen medizinischen Bedarf in der Allgemeinanästhesie adressiert. Präklinische Daten hatten darauf hingewiesen und klinische Daten haben bestätigt, dass mit Remimazolam eine bessere hämodynamische Stabilität erreicht werden kann als mit Propofol.

Das in Europa und Japan abgeschlossene klinische Entwicklungsprogramm zeigte die Sicherheit und Effektivität als Narkosemittel sowie ein verbessertes hämodynamisches Profil gegenüber Propofol.

In Europa wurde eine randomisierte, einfach-blinden, Propofol-kontrollierten, konfirmatorischen Phase-III-Studie mit 424 ASA-III/IV-Patienten (American Society of Anesthesiologists-Klassifizierung III–IV) durchgeführt, die sich an mehr als 20 europäischen Studienzentren einem geplanten Eingriff unterzogen. Das primäre Studienziel bestand darin, zu zeigen, dass Remimazolam in seiner Wirksamkeit zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie während einer geplanten Operation im Vergleich zu Propofol nicht unterlegen ist (“Non-Inferiority“). Das sekundäre Hauptziel war es, eine verbesserte hämodynamische Stabilität im Vergleich zu Propofol zu zeigen. In der Studie erreichte Remimazolam sowohl den primären als auch die wichtigen sekundären Endpunkte.

Sedierung auf der Intensivstation

In Japan wurde von PAIONs früherem Lizenznehmer Ono eigenständig eine Phase-II-Studie für die Sedierung auf der Intensivstation initiiert. In vereinzelten Fällen wurden nach längeren Gaben höhere Remimazolam-Plasmaspiegel als auf Basis reiner Berechnung erwartet festgestellt, wie es auch für vergleichbare Substanzen bekannt ist. Dennoch wurde die explorative Studie 2013 von Ono vorzeitig beendet. Die Patienten wurden erfolgreich sediert und es wurden keine schwerwiegenden, unerwarteten Nebenwirkungen beobachtet.

Das Phänomen der erhöhten Remimazolam-Plasmaspiegel wurde daraufhin sorgfältig mittels einer Serie von präklinischen Tests und pharmakokinetischen Modellierungen untersucht. In keinem der durchgeführten Experimente konnten die Befunde nachvollzogen oder ein Erklärungsmodell für die erhöhten Plasmaspiegel gefunden werden. Die weitere Analyse hat ergeben, dass solche pharmakokinetischen Abweichungen häufig beim Einsatz von Sedierungsmitteln wie Midazolam und Propofol auf der Intensivstation beobachtet werden und die wahrscheinlichste Erklärung dafür die Schwere der Erkrankung der Patienten auf der Intensivstation ist. Eine weitere Entwicklung dieser Indikation findet derzeit nicht statt.

 

Haftungsausschluss

PAIONs Produktkandidat befindet sich am Ende der Entwicklungsphase und ist derzeit in den USA und China für die Kurzsedierung und in Japan und Südkorea für die Allgemeinanästhesie zugelassen. Dieser kann aktuell in Europa nicht verschrieben und nicht zum therapeutischen Einsatz erworben werden.

 

Der Internetauftritt von PAION kann Informationen zu Produktkandidaten von PAION sowie zu klinischen Studien beinhalten. Dies geschieht einzig mit dem Ziel, die Transparenz bezüglich der im Auftrag von PAION durchgeführten klinischen Studien zu erhöhen. Die Informationen auf dieser Website sollen nicht den Rat eines medizinischen Experten ersetzen und sollten nicht als medizinische Empfehlung verstanden werden. Patienten sollten stets umfassenden medizinischen Rat einholen, bevor sie Entscheidungen hinsichtlich ihrer Behandlung treffen.

 

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